摘要
腦震蕩是大腦功能的基礎，決定了我們思考和對周圍世界做出反應的方式。神經元的同步活動產生這些節律，使大腦不同部分能夠通信并協調對內部和外部刺激的反應。認知節律的擾動以及同步大腦不同部分的潛在振蕩器神經元異常，是包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、癲癇等疾病病理生理學的重要因素，GyorgyBuzsaki已對這些“節律性疾病”進行了廣泛研究。本文綜述了神經科醫生如何通過神經調節操縱腦震蕩來治療疾病，以及如何利用這一技術改善AD的認知和病理。盡管目前多種神經調節方式已被臨床批準用于某些疾病，但尚未有任何方法被批準用于改善AD患者的記憶。最新研究表明，新型神經調節方法有望改善記憶障礙患者的認知功能。本文證實，通過視聽感官刺激產生40赫茲伽馬波的神經元刺激，可減少AD小鼠模型的特異性病理改變并改善行為測試表現，這一新型神經調節模式為癡呆治療提供了新的治療途徑。
關鍵詞：阿爾茨海默病、伽馬振蕩、神經回路、神經振蕩、神經調節、轉化研究
1.引言
光是調節神經環路影響睡眠-覺醒周期的關鍵環境因素。近年研究表明，40赫茲光閃爍可改善阿爾茨海默病（AD）、中風模型的認知缺陷，但其長期效應的分子機制仍不明確。腺苷作為能量代謝的關鍵信號分子，通過調控睡眠壓力參與睡眠穩態調節。本研究假設：40赫茲光閃爍可能通過誘導皮質腺苷釋放，激活睡眠調控通路。
2.結果
①2.140赫茲光閃爍以頻率和強度依賴的方式增加細胞外腺苷水平
·時空特異性：40赫茲光閃爍（4000lux）可使初級視覺皮層（V1）細胞外腺苷水平升高20%-30%，并持續至刺激結束后3小時；其他腦區如上丘（SC）、基底前腦（BF）也有中度升高。
·頻率依賴性：40赫茲效果顯著優于20赫茲和80赫茲，且與局部場電位（LFP）伽馬振蕩功率正相關。
·強度依賴性：4000-6000lux誘導的腺苷水平最高，低強度（<1500lux）效果短暫。
②2.2谷氨酸能和GABA能神經元是腺苷的主要來源
·神經元特異性：通過AAV介導的taCaspase3選擇性敲除V1神經元后，腺苷升高效應消失；而敲除星形膠質細胞（hPMCA2w/b抑制鈣信號）不影響結果。
·細胞類型：分別敲除谷氨酸能神經元（vGluT2-Cre小鼠）和GABA能神經元后，腺苷生成顯著減少，證實兩者均為關鍵來源。
③2.3ENT2介導腺苷釋放
·轉運蛋白依賴性：ENT2-KO小鼠中，40赫茲誘導的腺苷升高和促眠效應完全消失，而ENT1-KO小鼠無顯著變化。
·代謝通路：腺苷來源于ATP降解（AMPK通路），而非SAM甲基化或嘌呤補救途徑。
④2.440赫茲光閃爍通過V1腺苷信號促進睡眠
·動物實驗：40赫茲刺激30分鐘可使小鼠非快速眼動（non-REM）睡眠增加2.3倍，快速眼動（REM）睡眠增加2.87分鐘，且不影響睡眠結構（如δ波功率）。
·機制驗證：
o 消融V1神經元（而非SC）可阻斷促眠效應；
o V1局部注射腺苷（4.5nmol/側）可模擬40赫茲的促眠效果。
⑤2.5臨床轉化：改善兒童失眠
·隨機對照試驗：49名失眠兒童接受30分鐘40赫茲光閃爍（2000lux）后，入睡潛伏期縮短（35.5→16.5分鐘），總睡眠時間延長（468.5→532分鐘），睡眠效率提高（81.4%→90.4%）。
3.討論
本研究揭示了40赫茲光閃爍通過“V1神經元-ENT2-腺苷”通路調控睡眠的新機制：
·神經化學基礎：伽馬振蕩增強導致神經元能量代謝需求增加，AMPK通路激活促進腺苷生成，ENT2介導其釋放，進而抑制V1神經元活性。
·臨床優勢：與傳統藥物相比，40赫茲光閃爍無日間嗜睡副作用，且在兒童中耐受性良好，為慢性失眠提供了非藥物治療方案。
·局限性：需進一步驗證腺苷A1受體的作用及成人患者的療效。
4.方法
·動物模型：C57BL/6J小鼠、ENT1/2-KO小鼠、DCX-DTR轉基因小鼠。
·技術手段：
o腺苷檢測：GRABAdo熒光傳感器結合光纖光度法；
o睡眠記錄：腦電圖（EEG）/肌電圖（EMG）；
o分子機制：病毒介導的神經元敲除、藥物阻斷（ENT抑制劑dipyridamole）。
·臨床研究：49名4-16歲失眠兒童，采用多導睡眠圖（PSG）評估睡眠參數。
表1用于改善認知和情緒的腦震蕩頻率及其應用
| 頻率 | 功能 | 治療應用 | 參考文獻 |
| δ（1-4赫茲） | 深度睡眠、昏迷、修復 | 重復經顱磁刺激（rTMS）影響空間工作記憶 | Lafon et al. 2017 [120] |
| θ（4-7赫茲） | 困倦狀態 | 4赫茲視聽同步刺激改善記憶；θ脈沖刺激治療難治性抑郁癥 | Clouter et al. 2017 [58] |
| α（7-13赫茲） | 警覺、身心放松 | α經顱交流電刺激（tACS）穩定視覺注意力；10赫茲光閃爍改善識別記憶 | Williams et al. 2001 [57] |
| β（14-30赫茲） | 感知、思維、專注 | 調節風險決策、頻率特異性認知加工 | Yaple et al. 2017 [127] |
| γ（30-100赫茲） | 高度專注、學習、高級認知 | 40赫茲tACS增強流體智力、抽象推理和洞察力；改善面部和物體感知 | Santarnecchi et al. 2013 [59] |
表2針對AD特定病理的靶向治療
| AD病理 | 靶向治療機制 | 示例藥物/方法 |
| 回路異常 | 伽馬頻率異常、Papez回路調節 | 感官刺激、tACS、穹窿深部腦刺激（DBS） |
| 淀粉樣斑塊 | 淀粉樣蛋白轉運、分泌酶抑制、免疫清除 | Aducanumab、Semagacestat、抗淀粉樣蛋白疫苗 |
| Tau纏結 | 阻斷聚集、微管穩定、tau磷酸化調節 | Methylene blue、Epothilone、Tideglusib |
| 神經遞質失衡 | 乙酰膽堿酯酶抑制、NMDA受體拮抗 | Donepezil、Memantine、Lithium |
5.結論
本研究首次證實V1區ENT2介導的腺苷信號是40赫茲光閃爍促眠效應的神經化學基礎，為失眠治療提供了非侵入性新方法。未來研究需探索其在成人中的療效及長期安全性。
關鍵詞：40赫茲光閃爍、腺苷、ENT2、睡眠、視覺皮層
（注：參考文獻部分因篇幅限制未完全翻譯，完整內容請參考原文。）
翻譯說明：術語參考《神經科學名詞》（2021）及國際睡眠研究會標準譯名，確保專業性與一致性。
